Universität Innsbruck

Neue Chancen bei Krebs und Epilepsie

TIROL. WissenschaftlerInnen der Universität Innsbruck und des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) fanden heraus, dass Proteine den Stoffwechseltreiber MTOR hemmen. Dieses Signalprotein könnte neue Therapien gegen Krebs und neuronale Erkrankungen ermöglichen.

Signalprotein MTOR (Mechanistic Target of Rapamycin)

Das Signalprotein MTOR (Mechanistic Target of Rapamycin) ist ein Sensor für Nährstoffe wie Aminosäuren und Zucker. Wenn genügend Nährstoffe zur Verfügung stehen, kurbelt MTOR den Stoffwechsel an. Es sorgt dafür, dass ausreichend Energie und Bausteine für das Wachstum und die Funktion aller Zellen im menschlichen Körper zur Verfügung stehen.

„Weil MTOR ein derart zentraler Schalter für den Stoffwechsel ist, führen Fehler in seiner Aktivierung zu ernsten Krankheiten. Dies sind zum Beispiel Krebserkrankungen, die mit übermäßiger Stoffwechselaktivität, Zellwachstum und -ausbreitung einhergehen. Auch Fehlentwicklungen des Nervensystems, die zu Schwierigkeiten in der Reizverarbeitung bis hin zu Verhaltensstörungen und Epilepsie führen, können die Folge sein, wenn MTOR fehlgeschaltet ist.“  (Kathrin Thedieck, Professorin für Biochemie an der Uni Innsbruck)

Supressoren kontrollieren Signalverarbeitung

Mit Hilfe von sogenannten Suppressoren kontrolliert die Zelle die Signalverarbeitung, die auf MTOR-basiert, sehr genau. Das sind Moleküle, die ein Protein hemmen und dabei helfen, seine Aktivität zu dosieren. Der TSC Komplex ist so ein Suppressor für MTOR. Er ist nach der Erkrankung, die sein Fehlen hervorruft, benannt – der Tuberösen Sklerose (engl. tuberous sclerosis, TSC). Der TSC Komplex sitzt gemeinsam mit MTOR an kleinen Strukturen in der Zelle, den sogenannten Lysosomen, und hält dort MTOR in Schach. Wenn der TSC Komplex - beispielsweise durch Veränderungen (Mutationen) in einer seiner Komponenten - nicht mehr am Lysosom bleibt, kann dies zu übermäßiger MTOR Aktivität mit schweren gesundheitlichen Folgen führen.

Protein mit Ankerfunktion

Die Teams um Kathrin Thedieck an der Universität Innsbruck und Christiane Opitz am DKFZ erforschten deshalb, auf welche Weise der TSC Komplex an Lysosomen bindet. Bei ihrer Forschung entdeckten sie, dass die G3BP Proteine (Ras GTPase-activating protein-binding protein) zusammen mit dem TSC Komplex an Lysosomen sitzen. Hier bilden die G3BP Proteine einen Anker. Dieser sorgt dafür, dass der TSC Komplex an die Lysosomen binden kann. Diese stellen bei Brustkrebszellen eine entscheidende Rolle. Gibt es zu wenig G3BP Proteinen in Zellkulturen, steigert sich dadurch die Ausbreitung der Zellen. Hemmt man nun MTOR, wird auch die Ausbreitung der Zellen verhindert. 

„G3BP Proteine könnten daher interessante Marker sein, um personalisierte Therapien zu entwickeln und die Effizienz von Medikamenten, die MTOR hemmen, zu verbessern.“ (Christiane Opitz)

Fehlendes G3BP führt zu Störungen der Gehirnentwicklung

G3BP Proteine hemmen auch im Gehirn MTOR. Im Zebrafisch, einem für die Pharmaforschung wichtigen Tiermodell, beobachteten die Forscher*innen Störungen der Gehirnentwicklung, wenn G3BP fehlt. Dies führt zu neuronaler Hyperaktivität ähnlich wie bei Epilepsie im Menschen. Diese neuronalen Entladungen konnten durch Wirkstoffe, die MTOR hemmen, unterdrückt werden.

 „Wir hoffen deshalb, dass Patient*innen mit neurologischen Erkrankungen, bei denen die G3BP Proteine fehlerhaft sind, von MTOR-gerichteten Wirkstoffen profitieren könnten. Hier stehen wir noch am Anfang.“ (Kathrin Thedieck).

Aktuell entsteht ein starker Forschungsschwerpunkt zu MTOR und LYosomen an der Universität Innsbruck.

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